sexta-feira, 27 de fevereiro de 2009

Doença de Whipple

Doença de Whipple

© Equipe Editorial Bibliomed

Neste Artigo:

- Introdução
- Etiologia
- Manifestações Clínicas
- Diagnóstico
- Tratamento
- Prognóstico
- Referências Bibliográficas:

Anteriormente considerada fatal, a doença de Whipple é um distúrbio crônico multissistêmico causado pela bactéria Tropheryma whippelii. No presente artigo, são revisados manifestações clínicas e aspectos diagnósticos e terapêuticos desta intrigante doença.

Introdução

Em 1907, na Johns Hopkins University (EUA), o médico George Hoyt Whipple descreveu o caso de um missionário (também médico) de 36 anos que há 5 anos vinha apresentando perda ponderal, picos febris, poliartrite, anemia, hiperpigmentação cutânea, diarréia e queixas abdominais inespecíficas27. Após pesquisas iniciais, o distúrbio foi denominado Lipodistrofia Intestinal30,34, recebendo mais tarde o nome de Doença de Whipple (DW). A DW é considerada um distúrbio multissistêmico6,30,34,41,48,49,52,63 porém com manifestações intestinais mais proeminentes6,9,27,31,51,55. Apesar de sua epidemiologia obscura, muitos autores não hesitam em afirmar que a doença não é tão rara quanto se pensa58,61.

Etiologia

Há muito se suspeitava de uma etiologia infecciosa para a DW11, mas apenas em 1992 o agente – um actinomiceto gram-positivo - foi isolado, caracterizado em nível molecular pela amplificação de seus genes RNAr 9 e batizado de Tropheryma whippelii 8,55. Desde a descoberta microbiológica da T. whippelii, a DW tem atraído mais atenção do meio médico61.

Pouco se sabe acerca da patogênese da DW, os reservatórios de T. whippelii e a proporção de pessoas portadoras da bactéria sem as anormalidades intestinais clássicas36. A bactéria tem sido idenficada em indivíduos sadios e ainda não está certo se estes pacientes são portadores assintomáticos ou se existem virulências diferentes entre cepas de T. whippelii responsáveis pelas manifestações clínicas variáveis.

É possível que a T. whippelii seja um organismo comensal10 ou ambiental: em uma amostra randomizada de 40 pessoas saudáveis, Street59 encontrou evidências de DNA de T. whippelii na saliva de 35% delas. Outros autores35 demonstraram a presença da bactéria em comunidades vegetais polimicrobianas no meio-ambiente, sugerindo o papel de uma possível fonte ambiental de contaminação.

Alguns trabalhos sugerem que a susceptibilidade do hospedeiro pode ser exacerbada pela sobrecarga de ferro64, mas na verdade ainda não existem existem fatores de risco reconhecidos. Talvez a T. whippelii cause DW em um determinado grupo de indivíduos com defeitos imunológicos ainda obscuros10. Até o momento, foram identificados 6 diferentes subtipos de T. whippelii. O desenvolvimento recente de meios de cultura e detecção imunohistoquímica11,47,50 prometem elucidar vários aspectos obscuros relacionados à T. whippelii 9.

Manifestações Clínicas

Mais de 70% dos casos ocorrem em homens12, especialmente entre 30 e 60 anos de idade2,5,47. Poliartralgias migratórias, febre e diarréia crônica associada a dores abdominais e perda ponderal são as manifestações mais comuns37,47,52. Em alguns casos, a apresentação inicial pode ser confundida com Sarcoidose65.

A diarréia tende a ser gordurosa ou aquosa e a dor abdominal, epigástrica e exacerbada após as refeições. A lesão mucosa no intestino delgado caracteriza-se por edema da mucosa com alterações variáveis da estrutura vilosa, presença de bacilos e acúmulo de macrófagos contendo glicoproteínas PAS-positiva na lâmina própria. Os sintomas gastrointestinais podem simular aqueles da Síndrome do Intestino Irritável. É importante observar que alterações intestinais não estão necessariamente presentes em todos os pacientes com DW sintomática43. Na verdade, cerca de 18% dos pacientes não apresentam qualquer alteração intestinal ao longo da doença8.

As artralgias são transitórias, migratórias, recorrentes, grosseiramente simétricas, não-deformantes e múltiplas e podem preceder as demais manifestações da doença em 15 anos ou mais2,5,8,22,52,56. A artrite da DW imita aquela da febre reumática em vários aspectos: além dos sinais flogísticos, apresenta preferência pelas grandes articulações e alguns pacientes podem até mesmo desenvolver nódulos subcutâneos. A leucometria do líquido sinovial pode estar tão elevada quanto 50.000/mm3 e é possível detectar a presença de T. whippelii em alguns pacientes.

Alguns autores27 têm sugerido que algum comprometimento neurológico está presente em todos os casos. Outros referem que 40% dos pacientes com DW apresentam colonização assintomática do Sistema Nervoso Central (SNC) por Tropheryma whippelii, mas apenas 10-20% desenvolvem manifestações clínicas. Alterações sistêmicas podem ser observadas na maioria dos dos pacientes com DW cerebral, com predomínio de distúrbios cognitivos sobre os psiquiátricos33. Demência, oftalmoplegia e mioclonia compõem uma tríade comumente descrita e o comprometimento do SNC pode manifestar-se sem envolvimento gastrointestinal6. O reconhecimento precoce das alterações neurológicas na DW é essencial, uma vez que a doença pode levar a sequelas irreversíveis1.

Apesar do comprometimento cardíaco ser considerado raro42, acredita-se que a incidência de endocardite por DW é subestimada14. A possibilidade de DW deve ser considerada em todos os casos de endocardite com hemoculturas negativas42.

Quadro 1 – Manifestações Clínicas 4,9,20,23,27,28,29,37,60,63

Gastrointestinais

Diarréia crônica, má-absorção severa com esteatorréia, distensão e dor abdominal, hepatite granulomatosa.

SNC

Cefaléia, confusão, sinais de acometimento focal de nervos cranianos, perda de memória, meningite, ataxia, disfunção hipotalâmica (distúrbio do sono, hiperfagia, polidipsia), demência, letargia progressiva com coma, convulsões, déficits sensoriais, incoordenação, polidipsia, parkinsonismo.

Pulmonares

Tosse crônica pouco produtiva, adenopatia hilar, pleuris, derrame pleural, nódulos pulmonares, lesões endobrônquicas.

Cardíacas

Pericardite constritiva, endocardite, deformidade valvular, miocardite, arterite coronariana, insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita.

Oftalmológicas

Uveíte, retinite, nistagmo, oftalmoplegia,

Sistêmicas

Febre baixa, perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, linfadenopatia periférica, anemia, fatigabilidade exacerbada, mialgia, artrite, pseudotumor abdominal, nódulos subcutâneos

Quadro 2 – Associações mais freqüentes 24,26,41
  • Distúrbios ganulomatosos de etiologia desconhecida
  • Leucocitose de etiologia desconhecida
  • Dermatomiosite
  • Púrpura Trombocitopênica Idiopática
  • Artrite crônica juvenil
  • Febre de origem desconhecida

Diagnóstico

Devido às manifestações diversas, o diagnóstico clínico é muito difícil65 e frequentemente é feito apenas após anos ou mesmo décadas de aparecimento dos primeiros sintomas 9,13,30. É necessário um alto índice de suspeita para detectar a doença antes do início dos sintomas gastrointestinais12,40,47.

O diagnóstico da DW tem sido mais freqüente nos últimos devido à melhoria das ferramentas diagnósticas disponíveis. O número de relatos de DW sem manifestações gastrointestinais e lesões histológicas na mucosa intestinal também aumentou, promovendo revisões na percepção tradicional desta doença e nos métodos diagnósticos25. Ainda assim, calcula-se que apenas 1 em cada 10 casos são diagnosticados no momento da apresentação clínica.

A histopatologia de espécimes de biópsia jejunal estabelece o diagnóstico em 90% dos casos8, mostrando macrófagos contendo glicoproteínas coráveis pelo PAS. À microscopia eletrônica, o material PAS-positivo se apresenta como bacilos de parede trilaminar55. Apesar desta aparência um dia ter sido considerada patognomônica da DW, padrões bastante similares são observados em pacientes com enteropatia associada à AIDS (infecção intestinal por Mycobactyerium avium).

Reações de Polimerase em Cadeia (RPC) possuem sensibilidade de 96,6% e especificidade de 100% para o diagnóstico de T. whippelli a partir de biópsias jejunais ou ganglionares12,51, sendo consideradas o padrão-ouro58. Endoscopias digestivas altas normais são armadilhas perigosas e podem ser necessárias múltiplas biópsias para confirmar DW12,51.

Outras abordagens complementares podem ser úteis: a diminuição da absorção de D-Xilose é comum. O Estudo de Trânsito Intestinal mostra espessamento irregular das pregas mucosas, particularmente no duodeno e jejuno. A TC é útil para evidenciar manifestações extraintestinais da DW (p.ex.: massas mesentéricas)53. Cerca de 90% dos pacientes com alterações neurológicas apresentam biópsias cerebrais positivas para a doença27,33 e o líquido céfalo-raquidiano pode conter macrófagos PAS-positivos27. Também pode-se isolar T. whippelii a partir do líquido ou do tecido sinovial em alguns casos44.

Apesar dos avanços no estudo da doença, o diagnóstico microbiológico é dificultado pela ausência de meios para cultura e sorodiagnóstico do agente. Em geral, confia-se na demonstração de partículas positivas para o ácido periódico de Schiff em tecidos infectados e/ou presença de bactérias de paredes trilaminares à microscopia eletrônica9. Linhagens celulares de fibroblastos mostraram-se meios viáveis de cultura para T. whippelii e é provável que sorológicos estejam disponíveis a médio prazo50. A detecção do DNA de T. whippelii nas fezes também parece ser um método diagnóstico não-invasivo promissor, mas ainda necessita de aprimoramentos21.

Quadro 3 – Diagnósticos Diferenciais6,11,18,26
  • Micobactéria (principalmente adenites)
  • Sarcoidose
  • Enterite crônica
  • Artropatias crônicas
  • Artrite soronegativa
  • Meningoencefalite crônica

Tratamento

Se não tratada, a DW apresenta curso progressivo e potencialmente fatal13,23,27,48,52. Felizmente, o tratamento adequado leva à cura na maioria dos casos12,30. Recomenda-se iniciar e terminar o tratamento com uma análise de RPC do líquor, para documentar o desaparecimento do bacilo do SNC após antibioticoterapia45,46,58.

Antibióticos que não cruzam a barreira hemato-encefálica não são adequados para tratamento inicial na DW uma vez que podem predispor à recorrência neurológica1. Curiosamente, a terapia com penicilina+estreptomicina é suficiente para bloquear os sintomas neurológicos, enquanto que o tratamento a longo prazo com SMZ+TMP ocasionalmente resulta em manifestações da DW sobre o SNC.

Quadro 4 – Esquemas antimicrobianos
  • Penicilina G Procaína 1,2 milhões de UI intramuscular/dia + Estreptomicina 1g por 14 dias, seguida pelo tratamento com Sulfametoxazol+Trimetoprim via oral por 1 a 2 anos58
  • Penicilina G Procaína 1,2 milhões UI intramuscular/dia por 10-14 dias seguida de Tetraciclina 250 mg via oral 6/6h por 1 ano9

Em pacientes com intolerância ao esquema com SMZ+TMP, pode-se utilizar cloranfenicol ou uma cefalosporina de terceira geração como o ceftriaxone. Infelizmente, faltam estudos prospectivos controlados para definir os regimes antibioticoterápicos ideais e sua duração ótima. O uso de cefalosporinas de terceira geração tem se mostrado benéfica na DW cerebral57.

O tratamento pode incluir suplementação de ferro e folato (pacientes anêmicos), vitamina D e cálcio (nos casos de diarréia persistente), magnésio (nos casos de tetania) e reposição hidroeletrolítica de acordo com a necessidade. Uma vez que a maioria dos pacientes apresenta-se desnutrida no momento do diagnóstico, recomenda-se dieta hipercalórica e hiperproteica, suplementada com vitaminas até que a função absortiva retorne ao normal.

Após introdução da antibioticoterapia e demais medidas de suporte, a melhora clínica pode ser observada rapidamente, com febre e sintomas articulares desaparecendo em alguns dias e a diarréia e má-absorção, em 2-4 semanas ou menos, porém a recuperação histológica pode levar até 2 anos. Mesmo com os esquemas propostos, existe 40% de possibilidade de recorrência51, mas virtualmente todos os casos recorrentes evoluem favoravelmente com reintrodução da antibioticoterapia12. Ainda assim, é prudente monitorar cuidadosamente a resposta ao tratamento52.

Prognóstico

O prognóstico da doença, se tratada, é excelente em 90% dos casos8 e a maioria dos pacientes é curada. Recorrências podem ocorrer após suspensão da antibioticoterapia, necessitando retorno do tratamento. Raros pacientes apresentam sintomas neurológicos e deterioração mental anos após o tratamento bem-sucedido devido à recorrência cerebral da DW17. O SNC é o local mais comum de recorrência27 e esta em geral é resistente ao tratamento1,27.

Quadro 5 – Complicações
  • Hipopituitarismo (sinal de recorrência)3
  • Osteopenia7
  • Neoplasias (papel discutido)26
  • Cardiopatias

Apesar da antibioticoterapia, alguns pacientes com DW não-complicada morrem subita e inexplicavelmente. Acredita-se que a miocardite seja a causa mais frequente de morte nestes casos39 - as complicações cardíacas da doença de Whipple raramente são diagnosticadas antes da morte19. Durante o período de acompanhamento, alguns autores32 recomendam biópsias de controle anualmente, mas o papel de biópsias repetidas da mucosa intestinal para confirmar cura ou detectar recorrência da doença é controverso51,54.

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